Portal do Programa de Oncobiologia

Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Mimetismo vasculogênico nos glioblastomas e no câncer de próstata. Efeito anti-neoplásico do ácido pomólico.

Coordenadora: Christina Maeda Takiya

Equipe:
Pós-Doutores:
Cerli Rocha Gattass (Prof. Adjunto, UFRJ)

Doutores:
Carlos Alberto Basílio de Oliveira
Luiz Carlos Duarte de Miranda

Mestres:
Mario Bianco

Doutorandos:
Tamires SAntos

Mestrandos:
Carolina Martins

Em 2012 foram diagnosticados 1,1 milhão de casos novos de câncer de prostata (CaP), correspondendo a 15% das neoplasias em indivíduos do sexo masculino (Ferlay et al., 2015). No mesmo período, o número total de mortes pelo câncer no mundo foi estimado em 8,2 - 13 milhões/ano, sendo 307.000 devido ao CaP, a quinta causa de morte entre os homens .No Brasil o CaP representa o principal câncer no sexo masculino excluído o câncer de pele não melanoma, com 60.180 casos novos e a segunda causa de morte após o câncer de pulmão (INCA). Apesar da taxa de sobrevida do CaP ser de quase 100% em 5 anos e 95% em 15 anos, nos casos de câncer localizado ou com disseminação regional, no câncer metastático a taxa de sobrevida de 5 anos é de cerca de 28%. Na sua forma inicial o câncer de próstata localizado pode ser curado pela cirurgia ou radioterapia. Nas formas localizadas, avançadas ou na forma disseminada, a supressão do crescimento tumoral pela terapia de ablação hormonal é a opção terapêutica mais comum (Beltran et al., 2011). Inicialmente a terapia é eficaz levando a remissão da doença por um tempo longo, mas após 2 a 3 anos aparece a resistência à ablação hormonal (Câncer de próstata resistente à castração, CRPC) e progressão da doença. Na maioria dos casos a resistência a terapia de ablação hormonal leva de 12 -24 meses para aparecer (Pagliarulo et al., 2012). Neste estágio da doença as opções terapêuticas são limitadas. A utilização do agente quimioterápico docetaxel em combinação com a prednisona é o tratamento de escolha (Attard et al., 2011). Mais recentemente foi introduzido mais 2 agentes hormonais a abiraterona e a enzalutamida, e um novo quimioterápico, cabazitaxel, um novo taxano (Ferraldeschi et al., 2012; Mottet et al., 2011). Entretanto estas terapias não são curativas, levando a uma melhora da sobrevida que passou para 2,9 meses. Portanto há a necessidade de se identificar novos preditores de resistência para estes quimioterápicos assim como um aprofundamento dos mecanismos de progressão do câncer de próstata.

Os GBMs representam 65% de todos os tumores primários cerebrais (Ostrom et al., 2013; Dolecek et al., 2007) e são caracterizados por sua baixa sobrevida, em média de 12–15 meses apesar do tratamento (Stupp et al., 2005). Somente 10% dos pacientes tem sobrevida de 5 anos, sendo um dos mais letais nos humanos. O GBM não é curável pela cirurgia pois as células tumorais invadem o tecido adjacente tornando impossível a ressecção cirúrgica completa do tumor. Além disso, as células do GBM são as células mais resistentes à radiação e quimioterapia citotóxica (Dunn et al., 2012; Masui et al., 2012) e são extremamente heterogêneas dentro do tumor, tanto do ponto de vista histológico quanto proteômico e genômico (Ellis et al., 2015; Aubry et al., 2015; Sottoriva et al., 2013), o que pode explicar a falha dos tratamentos utilizados mesmo aqueles personalizados (Eder & Kalman, 2014).

A angiogenese tumoral é crucial para o crescimento e formação de metástases (Folkman, 1995). A angiogênese, um processo de crescimento de brotos endoteliais a partir da rede vascular preexistente através de migração, proliferação, organização tri-dimensional e formação de tubos endoteliais é essencial para os tecidos tumorais (Martin-Padura &.Bertolini, 2008; Folkman, 1995). Além disso, tem sido verificado que a vascularização tumoral pode ir além do brotamento endotelial havendo vários padrões de vasos, como os vasos glomeruloides do glioblastoma, onde além da proliferação de células endoteliais há o recrutamento de pericitos, o crescimento microvascular intusseptivo, onde além da proliferação de células endoteliais intraluminais há a interposição de tecido conjuntivo e a vasculogenese pós-natal onde células progenitoras endoteliais são recrutadas, a vascular co-option, onde o tumor induz a necrose maciça dos vasos pré-existentes e através de uma angiogênese na periferia do tumor, produz o vasos para a sua nutrição. (Dome et al., 2007). O mimetismo vascular (VM), por outro lado é um padrão vascular visto em tumores altamente agressivos, como em melanomas agressivos, não ocorrendo nos pouco agressivos; há a formação de canais microvasculares revestidos pelas células tumorais e cercadas por matriz extracelular semelhante à vasculogênese embrionária. Histologicamente os canais vasculares da VM são caracterizados pela deposição de matriz extracelular PAS (coloração pelo ácido periódico-reativo de Schiff) positiva, constituída por laminina cadeia gama2 configurando uma rede de alças revestidas por células tumorais com características de células tronco/progenitoras expressando genes endoteliais (Seftor et al., 2012; Folberg & Maniotis, 2004) .

O mimetismo vasculogênico tem sido descrito em melanomas (Sun et al., 2007), câncer de prostata (Sharma et al., 2002), glioblastomas (Hardee & Zagzag, 2012; El Hallani et al., 2010) e outras neoplasias (Millimaggi et al., 2009; Wang et al., 2008) e a sua presença nos tecidos tumorais está associado com mal prognóstico (Hardee & Zagzag, 2012; Liu et al., 2012; Thies et al., 2001; Warso et al., 2001). Até o momento pouco se sabe acerca das moléculas e sinalizações envolvidas no aparecimento do mimetismo vasculogênico. Em alguns casos parece haver o envolvimento do fator de crescimento endotelial, de metaloproteinases ou do TGF-beta (Mao et al., 2015; El Hallani et al., 2010) e também de fatores de transcrição relacionados a transição epitélio-mesenquimal (Liu et al., 2016; Liu et al., 2015; Yang et al., 2015; Du et al., 2014). Portanto a investigação aprofundada acerca da presença do mimetismo vasculogênico nos tumores e das moléculas envolvidas parece ser importante para a avaliação de terapias personalizadas para o tratamento do câncer e da eficácia parcial da terapia anti-angiogênica e da sua resistência adquirida poderiam ser explicadas (Vredenburgh et al., 2007; Kreisl et al., 2009).

Nosso laboratório vem estudando os mecanismos anti-neoplásicos de triterpenos. Temos evidencia da ação anti-tumoral do triterpeno ácido pomólico em células de glioblastoma assim como em células de câncer de próstata resistentes ou não ao docetaxel (Santos, 2015; Martins, 2016). Nossa hipótese é de que o ácido pomólico será capaz de inibir o fenótipo de transição epitélio mesenquimal, de células tronco tumorais e da formação do mimetismo vasculogênico em esferoides de câncer de próstata e de glioblastoma.

Para contato com a equipe, e-mail: cmtakiya@gmail.com

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