Portal do Programa de Oncobiologia

Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Biossíntese de hexosaminas como alvo para o diagnóstico e a terapia do câncer.

Coordenadores: Adriane Regina Todeschini e Wagner Barbosa Dias

Colaboradores:
Ayres Guimarães Dias (Prof. Adjunto, UERJ)
José Andrés Morgado-Díaz (Prof. Titular, INCa)
Julio C. Madureira de-Freitas-Junior (Pesquisador Visitante, INCa)
Mauro Sérgio Gonçalves Pavão (Prof. Associado, UFRJ)

Equipe:
Pós-Doutores:
Andreia de Vasconcelos Santos
Frederico Alisson Silva
Gustavo Ventura

Doutorandos:
Isadora Oliveira
Miguel Lucena
Natália Rodrigues Mantuano
Patricia de Carvalho Cruz
Rafaela M. De Queiroz

Os carboidratos são a biomolécula mais abundante na Terra, e a sua oxidação é a fonte de energia química principal na maioria dos organismos que não realizam fotossíntese. Os carboidratos têm também função estrutural, como sinalizadores, e participam de sistemas de reconhecimento e adesão. A modificação de uma proteína pela adição covalente de carboidratos origina glicoproteínas. Estas são encontradas na face externa da membrana plasmática, matriz extracelular, ou são secretadas para o meio. Tal localização coloca as glicoproteínas como os grandes mediadores da interação célula-célula e mobilidade celular. Proteínas do citoplasma e núcleo também podem ser glicosiladas em um processo dinâmico envolvido em diversos eventos celulares, como regulação do ciclo celular, transcrição, sobrevivência e sinalização celular.

O papel dos glicoconjugados tem sido evidenciado pois alterações na glicosilação celular modulam a progressão tumoral tornando estes glicoconjugados aberrantes biomarcadores, e as enzimas envolvidas na sua biossíntese alvos para a quimioterapia do câncer. No entanto, ao contrário das proteínas, a síntese de carboidratos associados ou não a outras moléculas não depende de apenas um gene, mas de vários. Isso porque o controle da síntese de glicoconjugados depende essencialmente de glicosiltransferases e glicosidases, que transferem sacarídeos e os hidrolisam, respectivamente, e de seus substratos. A maioria das glicosiltransferases transfere monossacarídeos ativados, ou seja, ligados a nucleotídeos, para um polipeptídeo ou uma cadeia glicana nascente. Grande parte desses monossacarídeos ativados é derivada da via das hexosaminas que é modulada pela enzima GFAT.

Ainda, estudos mostraram que a GFAT é O-GlcNAcilada. Estes achados corroboram a hipótese de uma ligação entre glicosilação e o metabolismo celular através da HBP e adicionam um novo ponto de controle no metabolismo celular. Nesta proposta, trabalhamos com a hipótese de que a HBP atua como sensora de alterações metabólicas induzidas pelo ambiente e participa na sua regulamentação, alterando glicosilação celular, contribuindo para a plasticidade das células tumorais. Para confirmar a nossa hipótese propomos realizar um estudo estrutural e funcional da GFAT a fim de compreender como a O-GlcNAcilação afeta a sua estrutura e atividade enzimática e a progressão tumoral. A mudança na expressão GFAT será verificada em amostras humanas de pacientes com câncer de cólon.

A crescente associação da GFAT com o câncer evidencia a importância da busca de compostos que modulem sua atividade catalítica. Assim, objetivamos testar inibidores da GFAT e avaliar as consequências dessa inibição para a progressão tumoral. Os resultados obtidos em nossos estudos permitirão a obtenção de informações sobre o papel da via biossintética das hexosaminas na oncogênese abrindo a possibilidade do estabelecimento de um novo alvo para o desenvolvimento de quimioterápicos antitumorais.

Para contato com a equipe, e-mail: adrianet@biof.ufrj.br

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