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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Grupo da UFRJ estuda a Biologia Estrutural com Ressonância Magnética para entender melhor o câncer

Fábio Ceneviva Lacerda Almeida é pesquisador da Universidade Federal do Rio de Janeiro desde 1997, e nos últimos anos coordena um grupo de Biologia Estrutural que utiliza a Ressonância Magnética Nuclear (RMN) para compreender a estrutura, dinâmica e interação de proteínas.

Seu projeto visa entender o papel da proteína TXNIP (Thioredoxin-interacting protein) que desempenha um importante papel regulador do metabolismo celular. Entre as funções dessa proteína estão a regulação da captação de glicose, regulação do crescimento, diferenciação, sinalização e morte celular. Segundo ele, a TXNIP é essencial em processos fisiopatológicos como câncer, diabetes, angiogênese e doenças cardiovasculares.

O OncoNews conversou com Ceneviva para entender um pouco mais sobre os objetivos e metas deste projeto na área de câncer.

1) Quais são os objetivos do seu trabalho e o que já foi descoberto até o momento?

Um dos aspectos mais importantes da TXNIP é a sua interação com uma outra proteína, a Tioredoxina (Trx). A TXNIP inibe a ação redutora da Trx e vice versa. Assim se estabelece uma conexão entre regulação redox e metabolismo primário. A interação TXNIP-Trx é bastante complexa e o estudo funcional detalhado desta interação é promissor para esclarecer as diferentes funções celulares da TXNIP. Nosso grupo procura construir modelos biológicos que façam uma ligação eficiente entre os estudos estruturais da TXNIP/Trx e sua função celular, que é fundamentalmente relacionada com o metabolismo primário da células tanto normais quanto tumorais.

O maior interesse na TXNIP se dá ao fato de ser um supressor de tumor que também é regulador redox. E também controla a entrada de glicose e o ciclo celular. Estudamos tioredoxina há muito tempo e contribuímos para entender os mecanismos de reconhecimento molecular com seus diversos alvos na célula.

Com a TXNIP, queremos usar a metabolômica por RMN como modelo biológico da interação TXNIP com tioredoxina. Acreditamos que poderemos correlacionar diferentes perfis metabólicos com as diferentes funções da TXNIP dentro da célula: competição com a Ask1 - a Cinase reguladora de apoptose 1 (Apoptosis signal-regulating kinase 1) também conhecida como proteína ativadora da via das MAP cinases - pela interação com a tioredoxina, bloqueio da GluT1 (transportador de glicose - isoforma 1) e inibição da atividade redox da tioredoxina.

2) Em qual estágio da pesquisa vocês se encontram?

O trabalho ainda está no início. Até agora, conseguimos expressar a TXNIP proteína para estudos de biologia estrutural de interação com tioredoxina e com GluT1. Também conseguimos estimular a expressão de TXNIP com vitamina D e medir o perfil metabólico em células humanas. Estamos a caminho de produzir células humanas que expressam TXNIP e mutantes incapazes de interagir com a tioredoxina. Ainda não temos mapeado o perfil metabólico que está relacionado às suas diferentes funções. Mas estamos fazendo nossa lição de casa.

3) Qual a importância da proteína TXNIP no câncer? Ela se relaciona com qual(is) tipos de câncer?

A TXNIP é o regulador redox mais comumente suprimido em câncer. Em diversas células tumorais sua expressão é diminuída, levando a uma inibição do seu efeito proapoptótico, que ocorre pela interação entre tioredoxina e Ask1. A diminuição da TXNIP também contribui para o efeito Warburg. Este efeito é quando ocorre a transição das células tumorais para um estado metabólico com altas taxas de glicose e fermentação láctica. Em células não tumorais, espera-se baixa glicolise e alta oxidação de piruvato na mitocondria (Ciclo de Krebs + fosforilação oxidativa). Células tumorais têm glicolise 200 x maior que células normais, mesmo na presença de oxigênio. A TXNIP é assim um importante supressor de tumor e atua em carcinoma hepatocelular, câncer de mama, de bexiga e leucemia.

4) Pensando no médio/longo prazo, para onde acha que esta pesquisa deve caminhar? Quais os resultados esperados?

Como disse anteriormente, esperamos criar um modelo biológico que correlacione as diferentes funções da TXNIP com perfis metabólicos específicos. Com isso, gostaríamos de entender um pouco mais sobre o papel da TXNIP como supressora de tumor e como indutor de resistência à insulina em diabetes mellitus tipo 2.

A médio prazo, esperamos testar os resultados obtidos por biologia estrutural, como mapear resíduos importantes para dinâmica e reconhecimento de GluT1 e tioredoxina.

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