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Comportamento prionóide da proteína p53 mutada abre horizontes para o tratamento de câncer

Comportamento prionóide da proteína p53 mutada abre horizontes para o tratamento de câncer

Fernanda Torres Lima

Em Estocolmo, na Suécia, para participar do 16º Congresso Internacional sobre a proteína de supressão tumoral p53, Jerson Lima Silva, professor titular do Instituto de Bioquímica Médica Leopoldo de Meis, da UFRJ, e diretor científico da Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro, respondeu às perguntas do OncoNews sobre o trabalho desenvolvido por seu grupo de pesquisa, que busca ampliar a compreensão sobre o comportamento das mutantes dessa proteína. Na entrevista a seguir, Lima Silva discute a importância, para a constituição de novos alvos quimioterápicos, do estudo da atividade prionóide dessas mutantes, presentes em grande parte dos tumores mais metastáticos e resistentes às drogas convencionais. O pesquisador comenta, ainda, os desafios da transposição do trabalho científico para o formato audiovisual.

 

OncoNews: Como e quando a sua equipe começou a encontrar indícios de que a proteína p53 mutada teria comportamento típico de príon? Essa abordagem já aparecia na literatura científica existente?

Lima Silva: Nós tivemos a “sorte” de estar trabalhando, no início dos anos 2000, com a proteína de príon de mamíferos (PrP), ligada a encefalopatias espongiformes transmissíveis, bem como com a proteína de supressão tumoral p53. Vimos que a PrP tinha o seu dobramento errado (misfolding) e que sua agregação era modulada por ácidos nucleicos.

Já se sabia que a p53 mutada, presente em mais de 50% dos tumores malignos, não apenas não funcionava, como afetava a proteína normal (do alelo não mutado). A partir daí, o passo seguinte foi a investigação das propriedades de agregação da p53.

Nosso grande achado, publicado ainda em 2003 e 2004, foi constatar não só que a p53 agregava em condições próximas às fisiológicas, mas também que estes agregados tinham características amilóides, ou seja, semelhantes àquelas observadas em proteínas ligadas a doenças neurodegenerativas, tais como a PrP (nas encefalopatias espongiformes transmissíveis) e a alfa-sinucleína (na doença de Parkinson).

 

OncoNews: De que forma a agregação nas proteínas p53 mutantes se assemelha ao comportamento dos príons?

Lima Silva: Ainda em 2003, fizemos a seguinte proposição: se a PrP mutada formasse agregados com a proteína sem mutação, aquela induziria esta última a ir para a conformação alterada. Dessa forma, estaria explicada a chamada dominância negativa de mutantes de p53. O experimento mais importante foi publicado em 2012, quando mostramos que pequenas quantidades da p53 mutada aceleram e amplificam a agregação da p53 não mutada, constituindo um ‘‘efeito semente”.

Em colaboração com a Prof. Claudia Gallo, pesquisadora da Uerj que também já pertenceu ao Programa de Oncobiologia, vimos que a p53 estava agregada em amostras de biópsias de câncer de mama. Além disso, observamos uma correlação direta entre o grau de malignidade do câncer associado a uma determinada mutação e a quantidade de p53 agregada.

 

OncoNews: Quais seriam as principais implicações terapêuticas dessa descoberta?

Lima Silva: Além dos nossos estudos, um grupo belga verificou, recentemente, que mutantes de p53 formavam coagregados com a p63 e a p73, proteínas parálogas da p53, mas que, geralmente, não sofrem mutações. Isso explicaria, de certa forma, o ganho de função causado por mutações da p53. Assim, acreditamos que o comportamento prionóide (similar ao de um príon) seria um novo alvo para intervenção terapêutica, tanto para combater o efeito de dominância negativa, como o de ganho de função.

 

OncoNews: Quais serão os próximos passos dessa linha de pesquisa?

Lima Silva: Apesar de, recentemente, um grupo ter demonstrado que a p53 agregada pode entrar na célula e converter a p53 normal para o estado agregado, falta demonstrar esse processo em modelo animal. Depois da nossa publicação, outros estudos mostraram agregação em câncer de pele, intestino e próstata. Entretanto, falta demonstrar que a proteína agregada seria “transmitida” de uma célula para outra, atuando como um príon real.

 

OncoNews: Recentemente, o trabalho do seu grupo foi publicado na revista Trends in Biochemical Sciences (TiBS) e escolhido para ser divulgado em plataforma audiovisual. Na sua opinião, por que o trabalho foi selecionado? O que o distingue e qual é sua grande contribuição?

Lima Silva: A editora escolheu o nosso trabalho porque considerou que a ideia seria modificadora de um paradigma. Além disso, a disponibilização de um video-abstract ajudaria a expor os pontos principais do artigo. Esse trabalho é um artigo de opinião no qual discutimos todas essas conclusões e de que maneira a atividade prionóide de mutantes de p53 pode ser usada como alvo para o desenvolvimento de drogas. O efeito prionóide seria especialmente importante para explicar o ganho de função em tumores que possuem a p53 mutada. São esses os tumores mais malignos, mais metastáticos e que costumam ser resistentes às drogas convencionais.

 

OncoNews: Qual o impacto dessa nova tendência da revista, bem como de outras novas abordagens de comunicação para divulgação de artigos científicos, tais como a inclusão de vídeos explicativos?

Lima Silva: O periódico TiBS faz parte da Cell Press (editora da revista Cell), que está adotando essa linha para a divulgação dos seus trabalhos. O vídeo fica disponível na rede, na página do YouTube, e pode ser acessado por todos. Ficamos surpresos com o quanto pode ser dito e mostrado por meio de imagens em um vídeo de 4 a 5 minutos.

 

OncoNews: Qual foi o maior desafio para a transformação de um artigo científico em outra linguagem?

Lima Silva: Um dos desafios foi a língua inglesa. Outro foi o curto intervalo de tempo que tivemos para preparar, que foi de apenas duas semanas. Se tivéssemos dois meses, poderíamos ter trabalhado melhor a parte gráfica.

 

Confira o video-abstract do artigo publicado na revista TiBS no link:

https://www.youtube.com/watch?v=eN8Twyo8nNA#t=221

Jerson Lima Silva em cena do "video-abstract" sobre o comportamento prionóide da p53 mutada. 

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