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Câncer de mama: artigo reúne novidades da literatura sobre o tema

Inúmeros estudos dedicam-se a entender o câncer de mama, objetivando aumentar a sobrevida e melhorar a qualidade de vida dos pacientes. Em artigo recentemente publicado na revista BioMed Research International, intitulado Heparan Sulfate and Heparanase as Modulators of Breast Cancer Progression, pesquisadores do Programa de Oncobiologia apresentam uma revisão das últimas descobertas que relacionam o heparan sulfato e a heparanase ao desenvolvimento e progressão do câncer de mama.

Nessa entrevista, Mauro Pavão e Angélica Gomes, dois dos autores do artigo, explicam ao OncoNews um pouco de suas pesquisas.

1) Quando seu grupo começou a estudar o heparan sulfato e a heparanase?

Nós começamos a trabalhar com heparan sulfato e seus análogos obtidos de invertebrados, há mais ou menos 25 anos. No início tínhamos interesse em avaliar o efeito dessas moléculas em situações patológicas, tais como inflamação e trombose. No entanto, há mais ou menos 7 anós nosso interesse por câncer começou a crescer. A heparanase ganhou destaque nesse aspecto, pois é uma enzima superexpressa em todos os tipos de carcinomas humanos estudados até o momento e, por isso, seu papel na progressão tumoral vem sendo bem estudado.

2) De forma sucinta, qual o papel dessas substâncias na evolução e metástase do câncer de mama?

A heparanase é uma enzima que modula diversas aspectos da progressão do cancer como angiogenese e metástase. Assim, células metastáticas, como a MDA-MB 231 de câncer de mama, apresentam altos níveis de heparanase, ao passo que células pouco invasivas, como a MCF-7, também de mama, apresentam baixa expressão da enzima. Adicionalmente, a presença desta enzima está relacionada com pior prognóstico em pacientes com câncer de mama. A heparanase permite o remodelamento da matriz extracelular, etapa fundamental para a invasão das células tumorais. Além disso, a heparanase influencia a formação de novos vasos por disponibilizar fatores de crescimento importantes para as células endoteliais. Finalmente, a heparanase é fundamental para a progressão tumoral pois é a única enzima presente em nosso organismo que degrada cadeias de heparam sulfato, regulando os níveis dessa molécula.

3) O grupo de vocês é o único que encontrou uma relação entre esses componentes e o câncer de mama?

O gene da heparanase foi clonado por alguns grupos de pesquisa no fim dos anos 90. A partir de então, pesquisadores vêm analisando a função da enzima em diferentes contextos, inclusive na progressão de carcinomas em geral. No entanto, nenhum grupo até o momento tinha estudado, a fundo, a função e expressão da heparanase em glândulas mamárias sadias. Por isso, os dados da literatura relacionados a esse assunto eram escassos e contraditórios. Assim, em colaboração com a cientista Mina J. Bissell (Lawrence Berkeley National Laboratory - California), desenvolvemos um estudo sobre a função da enzima em diferentes etapas do densenvolvimento da mama. Observamos que a heparanase é fundamental para a invasão das células epiteliais dos ductos mamários, utilizando técnicas de culturas de células em 3 dimensões. Adicionalmente, em colaboração com o Prof. Israel Vlodavsky (pesquisador que clonou o gene da heparanase pela primeira vez e representa a pessoa mais influente na area de heparanase no mundo) analisamos o tecido mamário de camundongos deficientes em heparanase e que superexpressam a enzima. A utlização desses animais foi fundamental para confirmar os nossos resutados in vitro e agregar valor a pesquisa.

4) Qual seria a maior contribuição da pesquisa descrita neste artigo para a literatura científica?

No trabalho mencionado acima e que se encontra em fase final de redação, resolvemos contradições observadas na literatura, que dificultavam o entendimento da função da enzima durante o desenvolvimento da mama. Além disso, nós mostramos que, mesmo em células sadias, a heparanase é fundamental para a invasão. E, por último, mostramos que a heparanase regula o nível de outras enzimas que degradam a matriz extracelular, importante para invasão tumoral, como a MT1-MMP. A MT1-MMP é uma enzima relacionada com a metástase e, ainda, ativa outras MMPs como a MMP-2 e MMP-13. Assim, direta ou indiretamente a heparanase regula os nives de MMPs in vitro e in vivo.

Com relação ao artigo de revisão sobre heparanase e heparan sulfato em câncer de mama, achamos que seria importante, no contexto atual, uma literatura que pudesse agrupar, tornar didático e acessível os novos achados a respeito desse tópico. Além disso, não existia nenhuma revisão recente sobre o assunto.

5) Quais são os próximos passos dessa pesquisa?

Uma das linhas de pesquisa do nosso laboratório consiste na busca de novos análogos da heparina presente em invertebrados marinhos. Recentemente, verificamos que alguns desses compostos são potentes inibidores da heparanase, e, através de experimentos de metástase espontânea, observamos que estes compostos possuem um efeito potente na atenuação da metastáse. Assim, redigimos um manuscrito que será submetido em breve, no qual provamos que o análago da heparina obtido do molusco coquille inibe a metástase e o recrutamento de leucócitos. Além disso, iremos avaliar o papel desse análogo da heparina em modelo ortotópico de tumor de mama, estudando diferentes estágios da progressão tumoral.

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