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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Medicamento antifúngico pode colaborar no tratamento do câncer

O clotrimazol é um fármaco utilizado comumente contra micoses da pele. Atualmente, a pesquisadora Patrícia Zancan, do Programa de Oncobiologia da UFRJ, investiga a atividade antitumoral da classe de compostos químicos da qual esse medicamento faz parte, os imidazóis. Em experimentos com células mamárias, Zancan observou que o fármaco ajuda a diminuir o consumo e o metabolismo de glicose especialmente das linhagens tumorais metastáticas, o que é bastante promissor.

“Meu início dentro da área de Oncobiologia foi no laboratório do professor Mauro Sola Penna, que também é da Faculdade de Farmácia da UFRJ. Ele trabalhava com a fosfofrutoquinase (PFK), que é uma das enzimas da via glicolítica. Umas de suas alunas levantou a hipótese de que o efeito antitumoral dos imidazóis derivava da ação deles sobre a PFK”, explica Zancan.

A pesquisadora deu continuidade a esses estudos, focando principalmente no clotrimazol, que é o imidazol com maior atividade antitumoral. “Através do Programa de Oncobiologia tivemos contato com a Dra Mitzi Brentani, da USP, e ela nos cedeu duas linhagens de células mamárias, uma extremamente metastática (MDA-MB-231) e outra não-tumoral (controle). Aqui no laboratório, já tínhamos as células tumorais de mama MCF-7, então fiquei com um conjunto de três tipos celulares diferentes para estudar”, explica.

O trabalho de Patrícia foi estudar o efeito do clotrimazol nessas células e, além disso, investigar quais eram as diferenças entre as células tumorais e as normais. Seu grupo de pesquisa observou que, conforme o grau de malignidade da célula aumentava, o padrão de expressão da enzima PFK mudava. Essa enzima se expressa em três isoformas diferentes, e uma delas é mais comum em células tumorais.

“Verificamos, além disso, que o clotrimazol exercia um grande efeito inibitório não somente sobre a PFK, mas também em outras enzimas do metabolismo da glicose principalmente na linhagem metastática, e quase nenhum efeito na linhagem controle. Resumidamente, as células metastáticas tratadas com clotrimazol consomem e metabolizam menos glicose e, como consequência, se multiplicam menos e morrem mais. A impressão é que essa é uma droga específica para células tumorais e é mais eficiente quanto mais “agressiva” for a célula”, verifica Patrícia. “Além de diminuir o consumo de glicose dessas células, o clotrimazol também seria capaz de inibir as bombas de efluxo de drogas, o que diminuiria a resistência das células aos medicamentos tornando-as mais sensíveis a outros tratamentos adjuvantes”, continua.

Planos para o futuro

O grupo de Patrícia começou a fazer o silenciamento gênico para as três isoformas de PFK, com o objetivo de verificar se é possível modular a resposta das células ao clotrimazol. “Esperamos confirmar que o alvo para esse nosso protótipo de antitumoral é, de fato, uma isoforma específica dessa enzima o que pode, futuramente, permitir o desenvolvimento de fármacos mais seletivos para tumores”, diz.

Recentemente, Patrícia estabeleceu uma colaboração com o professor Vitor Ferreira, da UFF, que cedeu 123 compostos inéditos, sintetizados em seu próprio laboratório. “Começamos já a análise desses compostos, que são da classe ‘azóis’, da qual o clotrimazol também faz parte. A diferença é que eles teriam uma estabilidade metabólica mais interessante. Esperamos ampliar a gama de possíveis fármacos com efeito antitumoral”, explica Patrícia.

Apesar das vantagens, o clotrimazol tem um grande problema: ele não é solúvel em água. Para tentar resolver isso, esse fármaco foi incorporado dentro de micelas em escala nanométrica (nanotecnologia), o que permite sua administração em organismos vivos. “Nossos experimentos com o clotrimazol incorporado em nanomicelas demonstraram que, além de torná-lo mais solúvel, essa preparação aumentou a eficiência do fármaco sobre a morte das células tumorais, mantendo a especificidade para as linhagens mais agressivas dos tumores de mama”, explica.

No entanto, todos os experimentos, até agora, foram feitos in vitro. “Não é possível afirmar que o clotrimazol se tornará um medicamento antitumoral, principalmente pelo fato de não ser solúvel em água. Porém, um fato nos dá um pouco mais de esperança. Em colaboração com o Professor Sola Penna, induzimos o crescimento de tumores em camundongos, em diferentes regiões do corpo deles, e tratamos com clotrimazol. Nós não observamos efeitos tóxicos nas condições que utilizamos, mas houve uma redução, mesmo que pequena, no tamanho dos tumores”, finaliza.

Patrícia Zancan, pesquisadora do Programa de Oncobiologia da UFRJ

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