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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

O papel do p53 no câncer de mama

O p53 é um conhecido gene supressor de tumor, estudado por diversos grupos de pesquisa em todo o mundo. A todo momento, novas descobertas sobre essa proteína mostram que ainda há muito a ser desvendado. Na Uerj, a pesquisadora Claudia Gallo coordena um estudo que objetiva compreender melhor o papel da p53 no câncer de mama. O atual projeto de Claudia dentro do Programa de Oncobiologia investiga alguns aspectos que relacionam a p53 com miRNAs, visando entender o papel dessas duas estruturas na evolução do câncer de mama. Nessa conversa, Claudia explica em detalhes o trabalho que desenvolve.

1) Há quanto tempo você já desenvolve esse projeto?

Este projeto vem sendo desenvolvido há aproximadamente 5 anos, quando iniciei uma colaboração com o Dr. Carlos Eduardo Almeida, do Laboratório de Ciências Radiológicas aqui da Uerj. A ideia de nossa colaboração é estudar os efeitos dos Raios X em baixas doses (em torno de 10 a 50 mGy) e de baixa energia (30 kV), equivalentes às utilizadas nos exames de mamografia, em células mamárias em cultura. Foi desenvolvido um equipamento para irradiar as células com raios X, de forma controlada e padronizada. Naquele momento os miRNAs começavam a despontar na literatura científica como uma grande esperança, vindo explicar uma série de dados observados que até então não se entendia.

O mundo dos RNAs não codificadores, porém funcionais (por exemplo os miRNAs) vêm surgindo como uma alternativa importante na compreensão dos mecanismos de controle da expressão gênica. No caso dos miRNAs, estes parecem promover um controle negativo mais fino da produção das proteínas, impedindo certos RNA mensageiros, aqueles que devem ser regulados negativamente, de serem traduzidos.

Assim, alterações no conteúdo de determinados miRNAs podem ser considerados como marcadores de alguma resposta celular, no nosso caso estamos tentando entender o papel destas moléculas na resposta aos danos no DNA causados por raios X. Como importante exemplo na literatura e que está também sendo observado em nossos resultados, podemos citar o miRNA- miR34a, que é um miRNA cuja biossíntese é regulada pela proteína p53, eixo de pesquisa principal do nosso laboratório.

2) A molécula p53 é muito estudada no mundo inteiro. Por que seu grupo de pesquisa decidiu trabalhar com ela também?

Eu costumo dizer que alguns assuntos de pesquisa nós pesquisadores não escolhemos, mas sim somos escolhidos. Eu ainda estava terminando o meu doutoramento no Instituto Jacques Monod, da Universidade Paris VII, ainda nos anos 1990, quando fui procurada por um colaborador de meu orientador de tese para desenvolver um estudo genético em câncer de mama quando eu voltase ao Brasil. Este pesquisador era indiano e sua idéia era estudar alguns oncogenes e supressores tumorais em uma comunidade da India (etnia Parsi) bastante homogênea a nível genético, em comparação à população brasileira, talvez a mais miscigenada do planeta. Entrei em contato com algumas pessoas conhecidas do INCA e desde então sigo investigando as diversas possiblidades desta proteína.

3) Em que situações os miRNAS estão presentes nas células mamárias?

Um processo fisiológico bastante importante na progressão tumoral ou carcinogênese é a resposta a danos no DNA que pode ser reparadora (vias de reparo do DNA) ou eliminadora (indução da apoptose). Falhas nestes dois processos podem facilitar a carcinogênese das células. Em nossos trabalhos nós detectamos através de técnica chamada PCR em tempo real a quantidade de miRNAS presentes nas células mamárias normais e cancerosas após irradiação com raios X. De forma interessante observamos que o miR-34a, cujo gene é regulado pela p53, aparece superexpresso com 4 horas após a irradiação.

4) Quando a célula mamária sofre estresse genotóxico, ela expressa maior ou menor quantidade de miRNA?

Das centenas de tipos diferentes de miRNAs, alguns se apresentam menos expressos e outros mais expressos em resposta ao estresse. Existem alguns miRNAS que apresentam uma possível atividade oncogênica e o aumento na sua expressão está relacionado a uma maior agressividade tumoral. É o caso de miR- 21, que possui sua expressão cerca de 5 vezes aumentada no câncer de mama.

Atualmente estamos trabalhando nos dados obtidos pela avaliação da quantidade de uma série enorme de miRNAs através da técnica do microarray, após estresse genotóxico aplicado a células mamárias normais e cancerosas. Este trabalho vem sendo desenvolvido em colaboração com o Dr. Yegor Vassetzky, do Instituto Gustave-Roussy, França e Dra Luiza Stankevicins, que defendeu no ano passado tese de doutorado sobre o assunto.

Observamos o que vem sendo descrito na literatura: estas moléculas são verdadeiramente moléculas respondedoras a eventos importantes celulares e que são dependentes do tipo celular e da natureza do estresse aplicado. Um dos resultados obtidos que mais nos entusiasmou foi a identificação de poucos miRNAs envolvidos no processo de progressão tumoral, ou seja, de uma maneira bem simplificada, na comparação entre células normais e cancerosas, assim como cancerosas “in situ” (em estágio inicial) e metastáticas, apenas alguns miRNAs estariam com a produção alterada de forma bastante importante.

O estudo do papel de miRNAs no controle exercido pela p53 na célula sob estresse pode trazer importantes avanços no conhecimento dos principais mecanismos envolvidos na carcinogênese.

Claudia Gallo e pesquisadores do Grupo de Pesquisa de Biologia Molecular de Tumores da Uerj

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