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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Pesquisa visa aumentar eficiência do diagnóstico de leucemias infantis

As pesquisadoras Claudia Lage e Elaine Sobral, recém-credenciadas no Programa de Oncobiologia da UFRJ, coordenam o projeto “Pesquisa translacional em leucemias infantis: painel de avaliação de instabilidade genética na perspectiva do melhor diagnóstico em implantação no Instituto de Puericultura Martagão Gesteira/UFRJ”.

Este projeto foca no estudo da Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), o tipo mais comum em crianças e que representa 25% do total de tumores infantis. A aplicação de um conjunto de testes celulares e moleculares no estudo das leucemias e resistência à quimioterapia é relevante para melhorar o diagnóstico precoce e estimar o risco de recaída, entre outros fatores.

Nesta entrevista, Claudia Lage explica alguns detalhes do projeto, bem como esclarece os objetivos do estudo.

1) Por que você escolheu trabalhar com crianças com LLA especificamente?

Por dois motivos, na verdade. A leucemia é o tipo de câncer mais frequente nas crianças, e, entre os diferentes tipos de leucemias, a linfoblástica aguda é a de maior ocorrência no grupo infantil. Assim, vimos que teríamos um universo numeroso a estudar.

A outra razão era metodológica. Fazer um levantamento em diagnóstico molecular com um grupo heterogêneo de pacientes poderia nos ter feito chegar literalmente a conclusão nenhuma. O diagnóstico molecular é preciso, detalhado, de forma que seus resultados podem variar enormemente em função do grupo em estudo. Fazer um levantamento tão refinado nas dezenas de formas de leucemias que existem seria parecido a termos uma equação só para descobrir múltiplas incógnitas!

Assim, elegemos essa classe de leucemia em particular, motivados tanto pelo tamanho da população afetada quanto a de querermos atingir um objetivo mais concreto. Mas essa forma de proceder é só o início. À medida que o projeto for crescendo, iremos começar a analisar também os outros tipos.

2) Como a análise genética pode melhorar o diagnóstico/prognóstico das leucemias infantis?

Bem, não se trata de “análise genética”, mas “análise das funções que resguardam a nossa genética”. As principais são executadas por um grupo de algumas dezenas de proteínas. As funções de reparação de danos no material genético mantêm a estabilidade genética e, assim, garantem que os riscos de desenvolvimento de um câncer são mínimos. Quando uma pessoa nasce com alguma deficiência nessas funções, o genoma das células do indivíduo começa a se desestruturar, acumulando mutações. No momento em que uma dessas mutações compromete o controle da divisão celular, a proliferação dessas células origina o tumor. É assim que foi dito uma vez que “falhas nas funções de reparo de DNA estariam na origem de virtualmente todo câncer”.

Assim pensando, procedemos a uma vasta revisão da literatura sobre quais falhas em mecanismos de reparo de DNA que seriam os mais críticos para promover a doença. Nos bancos de dados genéticos, são catalogadas mais de 500 falhas diferentes, então verificamos que 5 eram as que induziam os maiores riscos tanto para ter a doença quanto para sua maior agressividade, não somente em leucemias, mas em outros tipos de câncer.

O projeto foi iniciado em 2006 durante um projeto de Doutorado executado por um aluno do grupo, avaliando essas falhas nas 5 funções em 120 pacientes e 200 crianças sem doença. Criamos um painel de análise mais refinado que pode indicar, após 4 anos de estudo, o risco que uma determinada criança pode ter em desenvolver esse tipo de leucemia através de um simples exame de sangue de rotina. Entretanto, a contribuição mais expressiva desse tipo de teste se dá para os pacientes de leucemia infantil mesmo, cujo estado de “instabilidade genética” e, portanto, sua resposta ao tratamento e os riscos de recaída.

3) Por que, conforme descrito em seu projeto, as alterações geradoras de super-expressão gênica levam a piores prognósticos?

Porque o alvo terapêutico da quimioterapia anti-leucemia é o material genético, danificando-o e matando as células malignas. Se, por acaso, as células de um paciente começam a super-expressar funções de reparação do material genético, isso significa que, mesmo havendo uma redução inicial na quantidade dessas células, elas estarão mais resistentes e escaparão da quimioterapia, promovendo a recaída da doença. Então a avaliação da resposta molecular do paciente para essas funções mostrou-se indicativa da agressividade da doença, o que vai poder orientar o médico quanto às dosagens da quimioterapia a utilizar.

4) O que é o SNP e qual sua relação entre os genes de reparo XPA, XPD, XRCC1, XRCC3 e RAD51?

SNP é uma sigla em inglês que quer dizer “mutação pontual”. Apesar do termo “pontual”, o local onde ela ocorre no gene que produz a proteína de reparo pode abalar sua funcionalidade. Quando alguma delas é encontrada num paciente, significa que ele pode desenvolver o câncer pois sua capacidade de manutenção da integridade do seu material genético é falha, de forma que outras mutações poderão ir se acumulando, até que surge uma célula maligna que gerará o tumor/leucemia.

As funções de reparo executadas por esse painel de genes mostraram-se ser as mais importantes no sentido da manutenção da estabilidade genética; quando falhas, mostraram-se como sendo as de maior risco para o desenvolvimento de outros tipos de câncer. Resolvemos testar o painel para nossa doença em estudo, as leucemias infantis, e verificamos que a ocorrência das falhas nessas funções também estavam significativamente mais presentes nos pacientes e não nas crianças sem doença.

5) Quais são os objetivos do seu projeto no médio/longo prazo?

Certamente, a médio prazo, implantar a análise do painel genético como fazendo parte da rotina do Serviço de Hematologia do Instituto de Puericultura Martagão Gesteira da UFRJ, já que estamos hoje com duas novas estudantes encarregadas de dar seguimento ao estudo, instaladas num laboratório lá sediado e sob a coordenação da Dra. Elaine Sobral.

Quando o número de pacientes e controles tiver aumentado, para configurá-lo como ferramenta válida para auxiliar o hematologista no diagnóstico e prognóstico do paciente, pensamos em futuramente propor o kit de análise para o grande sistema de saúde, o SUS.

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