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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Estudo investiga como células tumorais da mama invadem medula óssea

Priscila Biancovilli

Maria Isabel Rossi, pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas (UFRJ), coordena, no Hospital Universitário Clementino Fraga Filho, um grupo de pesquisa que investiga o microambiente regulador do comportamento das células que iniciam o câncer de mama, desenvolvendo uma nova metodologia para estudar a doença. De acordo com o grupo, as células de tumor de mama responsáveis pela metástase e recidiva da doença originam-se de uma seleção feita no microambiente tumoral. Esta hipótese vai de encontro a outras que pregam a existência de células-tronco do câncer, uma pequena população de células cancerosas que se caracterizam pela maior agressividade e pela capacidade de migrar para outras regiões do organismo.

O grupo da pesquisadora tem um interesse muito grande em microambiente de medula e vem desenvolvendo pesquisas com células-tronco desta região. “Imaginamos que o diálogo entre o microambiente da medula e a célula-tronco do tumor de mama pudesse ter uma importância muito grande na manutenção dessa célula na medula. Se é a célula-tronco do tumor de mama que migra para a medula óssea, muito provavelmente ela encontrará lá um microambiente propício para mantê-la quiescente, e que pode ser na verdade o próprio microambiente da célula-tronco hematopoiética da medula”, explica a professora.

Pegando o modelo da célula-tronco hematopoiética, e imaginando que os mecanismos que as controlam estivessem também controlando as do tumor de mama com propriedades de célula-tronco tumoral que migraram para a medula, o grupo levantou algumas linhas de estudo.

“Os nossos dados com linhagem propõem que as células de tumor responsáveis pela metástase e recidiva não são realmente células-tronco do tumor de mama, mas sim células que provavelmente se originaram de uma seleção feita no microambiente. A segunda conclusão é que a célula do estroma da medula favorece a manifestação do fenótipo invasivo da célula. Esse mecanismo é pelo menos parcialmente dependente da expressão de uma lectina chamada galectina-3”, explica a pesquisadora.

Hipótese divergente

Considerando a outra hipótese, que prega a existência de uma pequena população de células-tronco tumorais dentro do câncer de mama, o tratamento mais eficiente consistiria em eliminar estas células-tronco, porque assim o restante das células cancerosas naturalmente desapareceria.

Esta hipótese despertou enorme interesse no mundo inteiro. “Um grupo chegou a identificar algumas células com estas características no câncer de mama. Houve uma procura muito grande para tentar classificar os tumores com base na caracterização dessa célula. As diversas pesquisas feitas, porém, não conseguiram confirmar a existência deste grupo de células-tronco no câncer de mama”, afirma a pesquisadora. Além disso, outros grupos mostraram que o microambiente do tumor pode induzir um fenômeno que leva a formação de uma célula com características de células-tronco. “Isso significa que devemos nos preocupar em eliminar 100% das células do tumor. Se deixarmos apenas uma delas sobreviver, esta ‘se comunicará’ com o microambiente e se tornará mais agressiva, podendo restabelecer o tumor e produzir metástase. Esse assunto tem uma relevância importantíssima do ponto de vista clínico, continua.

Culturas em 3D

“Desenvolvemos um modelo de cultura tridimensional que mimetiza o microambiente capaz de manter a célula-tronco hematopoiética (usamos células de cordão umbilical). Percebemos que estas células-tronco reconhecem este microambiente e se localizam em regiões muito específicas. Isso nos indicou que nosso modelo reproduzia ao menos parcialmente o ambiente da medula. Em seguida, verificamos que as linhagens tumorais de mama também eram capazes de migrar neste modelo. As células com o fenótipo descrito de células-tronco de tumor de mama migraram ativamente neste modelo. As células tumorais sem estas características não migravam. Percebemos também que as células-tronco tumorais não eram capazes de gerar todas as populações de tumor – elas só produziam a linhagem mais agressiva. Ou seja, elas não são células-tronco reais”, avalia a pesquisadora.

“Como controle, usamos fibroblastos de pele humana. Vimos com isso que a células do estroma da medula realmente estimulam a invasão. Ou seja, as células do tumor de mama invadem muito mais o modelo 3D de medula óssea do que o modelo de fibroblastos. Alguma coisa no microambiente da medula realmente favorece essa migração. Um grande candidato é uma molécula de matriz chamada galectina-3. Nosso próximo passo é verificar se o que estamos observando nestes modelos pode auxiliar na caracterização dos tumores das pacientes”, continua. Quando os pesquisadores aplicam um anticorpo contra essa lectina ou quando usam um modelo 3D desenvolvido com estroma de medula de camundongos nocautes, percebem que a invasão das células é muito diminuída.

O trabalho de Maria Isabel conta com a participação de Ana Paula D. N. de Barros (doutorado), que desenvolveu o modelo 3D de cultura, Anneliese Fortuna e Araci Rondon (mestrado), além das parcerias com Martin Bonamino (INCA), Roger Chammas (USP) e Robson Monteiro (IBqM/UFRJ).

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