Portal do Programa de Oncobiologia

Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Programa promove interações em Glioblastomas humanos

Priscila Biancovilli


O glioblastoma (GBM) é o mais agressivo dos tumores primários do sistema nervoso central de origem glial (gliomas), de acordo com classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS). Apesar de não muito frequente, o GBM é o mais prevalente dos gliomas do adulto e está associado a taxas assustadoras de morbimortalidade. A média de sobrevida dos pacientes é geralmente inferior a dois anos após o diagnóstico. Sandra König, pesquisadora do Instituto de Ciências Biomédicas da UFRJ, estabelece com seu grupo um modelo ortotópico de crescimento tumoral em camundongos imunocompetentes, visando entender melhor a contribuição das interações tumor-parênquima - em particular na indução do processo de invasão tumoral.

 “No laboratório, desenvolvemos um modelo in vivo de GBM, resultado da implantação estereotáxica de células tumorais humanas no cérebro de camundongos imunocompetentes. O uso do estereotáxico nos permite injetar as células tumorais nas melhores condições técnicas e, sobretudo, de maneira reprodutível, sempre na mesma estrutura encefálica, chamada caudado-putamen”, explica Sandra.

Com o objetivo de limitar interferências do sistema imune e assim facilitar o crescimento tumoral, utilizam-se para este tipo de experimento animais imunocomprometidos, mas eles necessitam de cuidados especiais que o Centro de Ciências da Saúde (UFRJ) ainda não consegue oferecer. “Utilizamos em nosso laboratório a linhagem “suíça”, uma linhagem heterogênica de camundongos imunocompetentes. Verificamos em primeiro lugar a capacidade das células tumorais humanas injetadas de se estabelecer e proliferar, dando origem a uma massa tumoral que reproduza as características dos tumores humanos e, em particular, leve à evolução fatal dos animais”, diz.


Sobrevida dos roedores


“Ao pesquisarmos na literatura dos últimos anos os modelos de implantação de células tumorais em cérebro de camundongo, pudemos observar uma variabilidade importante no que diz respeito ao número de células tumorais injetadas. Começamos injetando uma certa quantidade e analisando a sobrevida dos animais até 100 dias após a cirurgia. Vimos que uma boa proporção de animais morria cerca de cinco semanas após a implantação das células e que esses animais apresentavam imponentes massas tumorais intracerebrais”, continua.

No intuito de aumentar a proporção de animais que desenvolviam tumores cerebrais e também de diminuir a média de sobrevida dos camundongos, os pesquisadores decidiram investigar o efeito do número de células tumorais injetadas.

 “No trabalho que está terminando agora, estabelecemos que a menor quantidade de células testada (10 mil células) é a que reproduz o melhor modelo”, explica. Com essa quantidade, mais de 80% dos camundongos desenvolvem o tumor, tendo uma média de sobrevida de 40 dias após a cirurgia. “De maneira fundamental, vimos que as massas tumorais intracerebrais reproduzem características histopatológicas primordiais dos tumores humanos”.


Invasão tumoral


Os GBMs raramente formam metástases fora do sistema nervoso, mas sim apresentam características invasivas no próprio tecido nervoso normal circundante. Essa habilidade de células tumorais isoladas de infiltrar o parênquima nervoso a partir da massa tumoral confere-lhes um caráter difuso, não removível cirurgicamente, que dá rapidamente origem a novos focos tumorais (recorrência tumoral). O processo de invasão tumoral é, portanto, critério de extrema relevância para o desenho de novos procedimentos terapêuticos.

“Nosso grupo está investigando o papel das interações tumor-parênquima nervoso na indução deste processo de invasão. Escolhemos investigar em uma primeira etapa o papel de um dos componentes da matriz extracelular, a proteoglicana de condroitin sulfato Brevican, pois sua expressão é fortemente induzida na ocorrência de gliomas (sendo esta indução exclusiva dos tumores cerebrais primários e de origem glial) e restrita aos gliomas que apresentam um modo de crescimento invasivo. Sobretudo, a indução da sua expressão é dependente da interação das células tumorais com o tecido cerebral. Quando as células destes tumores invasivos são retiradas do microambiente nervoso, elas perdem paralelamente as suas características invasivas e a expressão de Brevican”, diz.

“Buscamos investigar as interações entre o tumor e o parênquima, do ponto de vista da invasão. Queremos entender como o tumor pode se ‘aproveitar’ do microambiente nervoso para crescer mais e ser mais agressivo. Se conseguirmos compreender melhor o funcionamento desse processo, poderemos lutar com mais recursos contra a recorrência tumoral”, afirma a pesquisadora.


Parceria entre laboratórios do Programa de Oncobiologia


“Nosso laboratório vem há uns anos desenvolvendo uma colaboração interessante e frutífera com o laboratório do professor Robson Monteiro (IBqM/UFRJ), no âmbito do seu projeto de câncer e coagulação. Investigamos juntos os efeitos do anti-coagulante de carrapato Ixolaris no crescimento tumoral no modelo in vivo de GBM em camundongos imunocompetentes desenvolvido no laboratório. Já observamos, em resposta ao tratamento dos camundongos com Ixolaris, um aumento significativo na proporção de animais que sobrevivem por mais de 100 dias após a cirurgia”, comemora Sandra.

Recentemente, em colaboração com o grupo de Bianca Gutfilen, do Serviço de Medicina Nuclear do Hospital Universitário HUCFF, os pesquisadores mostraram que o anti-coagulante acessa o tecido cerebral dos animais e se acumula na massa tumoral resultante da implantação estereotáxica das células tumorais no cérebro dos camundongos.

“Pretendemos agora avaliar se o efeito anti-tumoral do anti-coagulante Ixolaris está associado à restrição das áreas de hipóxia intratumoral, como um resultado da possível diminuição da vaso-oclusão local induzida pelo anti-coagulante. O projeto é muito empolgante!”, conclui a pesquisadora.

A pesquisadora Sandra König.

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