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Programa interinstitucional de ensino, pesquisa e extensão em biologia do câncer

Pesquisa estuda matriz extracelular para controlar tumores no cérebro

Priscila Biancovilli

 

A proteína da matriz extracelular, tenacina-C, que fica muito aumentada nos tumores cerebrais do tipo gliomas é o foco da pesquisa do grupo da pesquisadora Verônica Morandi, do Departamento de Biologia Celular da Uerj, em estreita colaboração com a equipe de Vivaldo Moura Neto, do Instituto de Ciências Biomédicas da UFRJ, ambos pertencentes ao Programa de Oncobiologia.

 

 “A neutralização desta proteína promove a normalização vascular. Além disso, como a tenacina-C estimula a proliferação e migração de células tumorais, a supressão de seus efeitos na matriz tumoral poderá inibir o crescimento do tumor”, explica Verônica. A base das terapias anti-angiogênicas está na elaboração de um tratamento que iniba o crescimento de vasos. No caso do câncer, tal ação impede a entrada de nutrientes no tumor, reprimindo seu crescimento.

 

O grupo de Verônica volta-se para a análise da matriz extracelular secretada pelo tumor. Trata-se de um conjunto de proteínas que todas as células fabricam e que fazem parte do sistema de informações que elas têm para indicar sua posição no nosso organismo. “No câncer, a alteração da composição da matriz extracelular é uma das principais mudanças que o tecido sofre. Com essa mudança, as células ao redor passam a se comportar de maneira alterada, já que elas recebem informações diferentes. Boa parte dos gliomas são derivados de transformações tumorais de astrócitos. Estes astrocitomas, chamados de glioblastomas quando de maior malignidade,  passam a secretar matriz extracelular alterada,  produzindo efeitos tanto na própria célula que se transforma quanto no ambiente ao redor”, afirma a professora.

 

O aspecto que os pesquisadores decidiram investigar é: como a célula endotelial normal, o principal tipo celular formador de vasos sanguíneos, se comporta frente a essa matriz alterada secretada pelo tumor? Algumas respostas já foram encontradas. A vascularização dos glioblastomas - os tumores cerebrais mais agressivos que existem - é bastante densa, mas, ao mesmo tempo, extremamente defeituosa. Estes vasos extravasam muito do líquido que deveria circular apenas dentro deles, gerando um forte edema. Esta é a causa de um dos principais sintomas dos tumores cerebrais, a fortíssima dor de cabeça dos pacientes. “Tem-se dito que este fenótipo vascular do glioblastoma deva-se principalmente ao excesso de secreção pelo tumor de um fator angiogênico chamado VEGF. Os tumores muito malignos são muito angiogênicos, e secretam grande quantidade desta citocina VEGF, que estimula as células endoteliais a formarem vasos”, explica Verônica.

 

No processo angiogênico tumoral, o estímulo para a formação de vasos é permanente e auto-sustentável, criando uma massa tumoral cada vez maior e mais irrigada. O trabalho do grupo mostra que a matriz secretada pelo tumor também pode ter uma contribuição nesse fenótipo desarranjado da vasculatura tumoral. Em estudos com células em cultura, essa matriz vai selecionar células endoteliais mais proliferativas. Porém, essas células são deficientes na formação de uma estrutura tubular com lúmen, podendo estar dentre as causas do desenvolvimento dos vasos defeituosos, geradores do edema cerebral”, afirma.

 

Todas as terapias anti-angiogênicas usadas até então neutralizam o VEGF. Neutraliza-se diretamente esta citocina ou bloqueiam-se seus receptores. Quando se fez isso recentemente com um grupo de pacientes, foi notado que, após uma melhora inicial, o tumor volta ainda com mais força. A neutralização do VEGF provavelmente seleciona variantes da célula tumoral que migram mais, buscando o oxigênio onde ele estiver. Em um primeiro momento, de fato, boa parte das células doentes morre por asfixia, mas as que sobram são mais “competentes”. Daí a importância do estudo de um novo alvo. Se neutralizarmos componentes da matriz, poderemos identificar outras ferramentas para impedir efeitos desse tipo.

Alguns pesquisadores da área defendem o conceito da “normalização” de vasos tumorais como forma de terapia: a  ideia é manter a vascularização do tumor, para fazer com que as drogas cheguem até ele - especialmente nos casos de tumores de difícil acesso cirúrgico. Se os vasos do tumor forem rearranjados de maneira adequada – ou seja, “normalizados”-  os edemas não ocorrem mais e há um melhor acesso das drogas ali. Essa ideia teve muita repercussão e obtiveram-se resultados excelentes, com diminuição das doses de corticóides nos pacientes.  “Supomos que o tratamento ideal para os gliomas possa consistir na neutralização conjunta do VEFG e da tenacina-C. Esta última proteína é tão prevalente nos glioblastomas que já foi usada para produzir imagens do tumor. Se um anticorpo contra a tenacina-C é marcado com radiatividade e injetado num paciente, percebe-se que esta proteína forma um desenho quase perfeito do tumor, de tão prevalente que é.

 

Os resultados desta pesquisa, que fizeram parte da tese de Doutorado da pós-doutoranda Tercia Rodrigues Alves (egressa do Programa de Pós-Graduação em Ciências Morfológicas da UFRJ) encontram-se submetidos ao periódico Experimental Cell Research. “As mudanças solicitadas pelos revisores da revista são simples e não demandam novos experimentos, então temos a expectativa de que seja publicado em breve”.   O grupo agora se concentra na investigação do papel da tenascina-C na vascularização de tumores in vivo, a fim de demonstrar de forma inequívoca que a neutralização da tenacina-C pode ter um forte impacto na morfogênese dos vasos tumorais”, conclui Verônica. 

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